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解鎖新藥物發現的密碼 | 基于電離常數的化學基因組分析方法

更新時間：2023-07-24 點擊次數：428

簡介

為了(le)提(ti)高藥(yao)物發現過(guo)程的效(xiao)率(lv)，藥(yao)物化(hua)學家(jia)廣(guang)泛(fan)應用化(hua)學基因組(zu)學原理來(lai)定制合成或篩選(xuan)工作(zuo)，從而使候(hou)選(xuan)分(fen)子與(yu)其(qi)靶點相(xiang)匹配。將化(hua)合物空間與(yu)靶標空間相(xiang)關聯已經促進了(le)這(zhe)(zhe)一領域(yu)的許多(duo)研究，在目(mu)前的研究中，通過(guo)在大量的化(hua)學基因組(zu)學數據集(ji)中專門探(tan)索分(fen)子酸(suan)堿性(xing)(xing)(xing)質(zhi)對生物活(huo)性(xing)(xing)(xing)的影(ying)響來(lai)擴展這(zhe)(zhe)些研究。此外，我們還通過(guo)研究篩選(xuan)化(hua)合物（包括 "天然產(chan)品 "組(zu)）的酸(suan)堿性(xing)(xing)(xing)質(zhi)來(lai)補充這(zhe)(zhe)些分(fen)析。

分子中(zhong)存在(zai)的(de)(de)酸性(xing)(xing)(xing)和堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)官(guan)能(neng)團(tuan)是化(hua)(hua)(hua)學(xue)(xue)基因(yin)組(zu)學(xue)(xue)中(zhong)的(de)(de)一個重要(yao)因(yin)素(su)，因(yin)為(wei)它(ta)們會強(qiang)烈影(ying)響分子的(de)(de)理(li)化(hua)(hua)(hua)性(xing)(xing)(xing)質(zhi)，如(ru)親油性(xing)(xing)(xing)和水(shui)溶性(xing)(xing)(xing)，反過來(lai)，這些因(yin)素(su)又會影(ying)響化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)在(zai)生物(wu)(wu)系(xi)統中(zhong)的(de)(de)行為(wei)，即受(shou)體相互作用以及吸收、分布(bu)(bu)、代謝(xie)、排泄和毒(du)理(li)學(xue)(xue)（ADMET）。酸/堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)質(zhi)對ADMET特(te)性(xing)(xing)(xing)影(ying)響的(de)(de)具體例子包括酸性(xing)(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)傾(qing)向于表現出(chu)更(geng)(geng)高的(de)(de)血漿(jiang)蛋白(bai)結合(he)力，從而影(ying)響分布(bu)(bu)容積，而堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)則傾(qing)向于通(tong)過磷脂中(zhong)毒(du)和蛋白(bai)通(tong)道結合(he)等機制表現出(chu)更(geng)(geng)大(da)的(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)(xing)。

在(zai)配(pei)體的(de)(de)雜合性與(yu)分(fen)子(zi)量(liang)（MW）和分(fen)配(pei)系數(shu)（logP）等(deng)特性之(zhi)間(jian)建立(li)聯系時。更大和更親脂的(de)(de)分(fen)子(zi)有可能(neng)與(yu)不止一個(ge)(ge)靶點相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用，電荷(he)狀態也可能(neng)對非靶點選擇(ze)性起作(zuo)(zuo)用，因(yin)(yin)此，電離常數(shu)從根本上關系到化合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)行為方式(shi)及其整體的(de)(de)類藥(yao)物(wu)(wu)(wu)特性。此外，酸電離常數(shu)（pKa）值和電離狀態對藥(yao)物(wu)(wu)(wu)制(zhi)劑有重要(yao)影響(xiang)，尤其是(shi)在(zai)化合物(wu)(wu)(wu)需(xu)(xu)要(yao)在(zai)溶液中給藥(yao)的(de)(de)情況下。在(zai)影響(xiang)水溶性的(de)(de)主要(yao)因(yin)(yin)素(su)中，極(ji)性是(shi)一個(ge)(ge)關鍵參數(shu)，但(dan)它需(xu)(xu)要(yao)與(yu)適當的(de)(de)親脂性相(xiang)平衡，才(cai)能(neng)使分(fen)子(zi)穿過膜并與(yu)特定的(de)(de)大分(fen)子(zi)相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用。受體相(xiang)互(hu)作(zuo)(zuo)用同樣需(xu)(xu)要(yao)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)官能(neng)團(tuan)(tuan)與(yu)大分(fen)子(zi)結合部位(wei)的(de)(de)官能(neng)團(tuan)(tuan)互(hu)補。總之(zhi)，電荷(he)狀態和電離常數(shu)深(shen)深(shen)地影響(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)性質，因(yin)(yin)此需(xu)(xu)要(yao)進一步研究藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)酸/堿特性。

為了更深入地了解藥(yao)(yao)物的酸堿性(xing)質(zhi)，我們研究了已上市藥(yao)(yao)物的pKa分(fen)布。然而，這(zhe)一項工(gong)作僅探討了當代藥(yao)(yao)物，將(jiang)其擴展到更廣泛的化合物將(jiang)是(shi)有益的。

本(ben)研究(jiu)檢查藥(yao)物、對(dui)(dui)于藥(yao)物的(de)(de)化(hua)(hua)學(xue)基因組(zu)和(he)篩選出的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)酸堿(jian)(jian)特征，對(dui)(dui)他(ta)們進行(xing)三個層次的(de)(de)分析。通過(guo)化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)統(tong)計以(yi)(yi)確定具有可電(dian)離官能團的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物，并將這些物質分類。可電(dian)離化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)pKa值以(yi)(yi)圖(tu)表的(de)(de)形式顯示，包括單一(yi)酸和(he)單一(yi)堿(jian)(jian)化(hua)(hua)合(he)物。總(zong)之，我(wo)們希(xi)望能夠就篩選化(hua)(hua)合(he)物或研究(jiu)化(hua)(hua)學(xue)品是否符合(he)藥(yao)物的(de)(de)酸堿(jian)(jian)特性提出問題(ti)。該研究(jiu)旨在提高我(wo)們對(dui)(dui)酸堿(jian)(jian)特征及其對(dui)(dui)生(sheng)物活性的(de)(de)基本(ben)影響的(de)(de)認識。

實驗部分

藥物(wu)(wu)數據(ju)集(ji)是(shi)來自新墨西哥大學（Albuquerque, NM, USA）的(de)(de)內部收集(ji)。剔除(chu)了不(bu)含(han)碳的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)、含(han)重(zhong)金屬的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)、鹽類、聚(ju)合(he)物(wu)(wu)、混(hun)合(he)物(wu)(wu)以及分(fen)子量（MW）大于1000Da的(de)(de)物(wu)(wu)質(zhi)，剩下(xia)3766種化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)。這些化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)代(dai)表了歐洲、亞洲和(he)美國已批準(zhun)使用的(de)(de)當(dang)代(dai)臨(lin)床使用的(de)(de)單一物(wu)(wu)質(zhi)。

商用化(hua)合物數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)選(xuan)自ZINC數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)，該數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)包含超過107種商用化(hua)合物的(de)信(xin)息。ZINC數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)提供了(le)從完(wan)整數(shu)據(ju)(ju)庫(ku)中(zhong)根據(ju)(ju)計(ji)算性質（如MW、logP、氫鍵供體/受體數(shu)量(liang)、可旋轉鍵的(de)數(shu)量(liang)和PSA）推(tui)導的(de)子(zi)集。

對以下ZINC子集(ji)進(jin)行了檢測：

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由(you)(you)6676776個(ge)化(hua)(hua)合(he)(he)物組(zu)成的(de) "類藥物供應商清潔 "子集(ji)。該子集(ji)由(you)(you)ZINC數據庫(ku)通過(guo)(guo)篩(shai)選得到。這些過(guo)(guo)濾器結合(he)(he)了各種 "類藥物 "標準，包括以下限制條件(jian)：logP≤5、MW≤500和MW>150、可旋轉鍵(jian)<8、PSA<150和H鍵(jian)受體數量<10。一組(zu)條件(jian)用于從(cong)藥物化(hua)(hua)學的(de)角度排除某些不需要的(de)官能團（如酸(suan)鹵化(hua)(hua)物、磷烷、硫氰酸(suan)鹽、過(guo)(guo)氧(yang)化(hua)(hua)物、醛(quan)等(deng)）
供應商清潔先(xian)導化(hua)合(he)物(wu)(wu) "子集包含1716660個化(hua)合(he)物(wu)(wu)，可(ke)用(yong)于早期(qi)發現研究(jiu)，以(yi)確定(ding)有(you)用(yong)的(de)先(xian)導化(hua)合(he)物(wu)(wu)。這(zhe)些(xie)化(hua)合(he)物(wu)(wu)具有(you)以(yi)下特征：ClogP<3.5，MW<350，可(ke)旋(xuan)轉(zhuan)鍵≤7，但不包括ClogP≤2.5，MW≤250，可(ke)旋(xuan)轉(zhuan)鍵≤5的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)。
"天(tian)(tian)然(ran)產(chan)品 "數據集包含來自七個供(gong)應(ying)商的(de)(de)89398個化合物(wu)。這些化合物(wu)由供(gong)應(ying)商指(zhi)定(ding)為天(tian)(tian)然(ran)來源或天(tian)(tian)然(ran)產(chan)物(wu)的(de)(de)衍(yan)生物(wu)。天(tian)(tian)然(ran)產(chan)物(wu)數據集中化合物(wu)分別來自InterBioScreen（俄羅斯(si)莫(mo)斯(si)科）、Molecular Diversity Preservation International（MDPI；瑞(rui)士巴塞爾(er)(er)）、TimTec（美國德(de)克薩斯(si)州紐(niu)瓦克）、AmbInter（法國奧爾(er)(er)良）、Indofine（美國新澤西州希爾(er)(er)斯(si)伯(bo)勒）、Specs & BioSpecs（荷蘭代爾(er)(er)夫特）和AnalytiCon Discovery（德(de)國波茨坦）。應(ying)考(kao)慮 "天(tian)(tian)然(ran) "的(de)(de)定(ding)義，因為這是(shi)由供(gong)應(ying)商決定(ding)的(de)(de)。

化學基(ji)因組學數據(ju)庫WOMBAT用(yong)于(yu)生(sheng)成作用(yong)于(yu)一系列(lie)(lie)大(da)分(fen)子(zi)靶類(lei)的生(sheng)物(wu)(wu)活性化合(he)(he)物(wu)(wu)列(lie)(lie)表。Instant JChem用(yong)于(yu)化合(he)(he)物(wu)(wu)搜索(suo)和(he)文件處理。研(yan)究了以(yi)下目標類(lei)別：天冬氨酰蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)、半胱氨酸(suan)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)、G蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)偶聯受(shou)體（GPCR）-生(sheng)物(wu)(wu)胺、GPCR-大(da)麻素、GPCR-類(lei)核(he)苷酸(suan)、GPCR-肽、GPCR-類(lei)固(gu)醇、GPCR-其他（A類(lei)）、GPCR-B類(lei)、GPCR-C類(lei)、整合(he)(he)素、配體門控(kong)離子(zi)通(tong)道(dao)、電壓門控(kong)離子(zi)通(tong)道(dao)、離子(zi)通(tong)道(dao)-其他、金屬蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)、核(he)激(ji)素受(shou)體、酪氨酸(suan)激(ji)酶(mei)、激(ji)酶(mei)（非酪氨酸(suan)）、氧化還原(yuan)酶(mei)、氧合(he)(he)酶(mei)、磷酸(suan)二酯酶(mei)、絲氨酸(suan)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)酶(mei)和(he)轉運體。此外，一組未指(zhi)定靶標的化合(he)(he)物(wu)(wu)被歸入 "未知 "組。總共研(yan)究了24個(ge)化學基(ji)因組學數據(ju)集(ji)。對每個(ge)數據(ju)集(ji)都(dou)進(jin)行了過濾(lv)以(yi)減(jian)少列(lie)(lie)表的大(da)小。去除(chu)分(fen)子(zi)量＞1000的大(da)分(fen)子(zi)化合(he)(he)物(wu)(wu)，對特(te)定靶點(dian)的效(xiao)力小于(yu)1 mm的化合(he)(he)物(wu)(wu)被剔除(chu)。

對于每個數據集，都遵循以(yi)下程序

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A. 確定了含有永*久電(dian)離的官能團（如季氮原子）的化合物。在本分析中，這些分子被歸類為 "始終電離"，因此未估算這些化合物的pKa值。

B. 使用(yong)Marvin軟(ruan)件預測(ce)每(mei)種化合物(wu)的(de)(de)pKa值(zhi)，并使用(yong)pKa數據將化合物(wu)分為(wei) "始終(zhong)電離"、"可(ke)電離 "和 "中性(xing)(xing)(xing)"。我們的(de)(de)分類(lei)(lei)系(xi)統基(ji)于(yu)以下(xia)內(nei)(nei)容：具有pKa <0的(de)(de)酸性(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)或pKa >12的(de)(de)堿性(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)化合物(wu)被添加到始終(zhong)離子化物(wu)質列表(biao)中。PKa >10的(de)(de)酸性(xing)(xing)(xing)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)或pKa <0的(de)(de)堿性(xing)(xing)(xing)官能(neng)團(tuan)(tuan)(tuan)被視為(wei)中性(xing)(xing)(xing)。pKa值(zhi)在(zai)0-10之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)酸和pKa值(zhi)在(zai)0-12之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)堿被歸(gui)類(lei)(lei)為(wei)可(ke)電離物(wu)質。Marvin軟(ruan)件能(neng)夠將這些pKa值(zhi)估計(ji)到一個對數單(dan)位之(zhi)(zhi)內(nei)(nei)。用(yong)于(yu)定義酸和堿的(de)(de)可(ke)電離基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)pKa范圍(wei)是在(zai)與(yu)(yu)經驗(yan)豐富的(de)(de)藥(yao)物(wu)化學家和藥(yao)物(wu)開發人(ren)員討(tao)論(lun)后選擇的(de)(de)。這一決定與(yu)(yu)我們對pKa值(zhi)的(de)(de)考慮不謀而(er)合，即(ji)pKa值(zhi)應接近人(ren)體(ti)內(nei)(nei)的(de)(de)pH值(zhi)。此外，pKa范圍(wei)還與(yu)(yu)藥(yao)物(wu)制劑領域的(de)(de)pH值(zhi)相關。

C. 使用(yong)內部算法結合pKa計算進行了進一步的結構搜索(suo)，以(yi)確定整個數據集中每個可電離基(ji)團的身(shen)份。

D. 簡(jian)單兩(liang)性(xing)溶解物(wu)(wu)(wu)是含有一(yi)個(ge)酸(suan)性(xing)和一(yi)個(ge)堿(jian)(jian)性(xing)官(guan)(guan)能(neng)團(tuan)(tuan)的(de)化合物(wu)(wu)(wu)。通過(guo)考慮官(guan)(guan)能(neng)團(tuan)(tuan)的(de)pKa值，可將這些化合物(wu)(wu)(wu)進一(yi)步劃分為普通兩(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)和齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)。如(ru)果酸(suan)性(xing)官(guan)(guan)能(neng)團(tuan)(tuan)的(de)pKa值大于堿(jian)(jian)性(xing)官(guan)(guan)能(neng)團(tuan)(tuan)的(de)pKa值，則被視為普通兩(liang)性(xing)溶解物(wu)(wu)(wu)。同樣，如(ru)果酸(suan)性(xing)基團(tuan)(tuan)的(de)pKa值小(xiao)于堿(jian)(jian)性(xing)基團(tuan)(tuan)的(de)pKa值，則定義為齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)。根(gen)據每(mei)種簡(jian)單兩(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)的(de)pKa值確(que)定普通兩(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)和齊聚(ju)(ju)物(wu)(wu)(wu)的(de)比例(li)。

結果(guo)與討論

生物(wu)活性(xing)化合(he)物(wu)的(de)電(dian)離(li)狀(zhuang)(zhuang)態強烈(lie)影(ying)響其在(zai)生物(wu)系統中(zhong)的(de)行為--該化合(he)物(wu)如(ru)何(he)與目(mu)標結合(he)位(wei)點相互作(zuo)用，或(huo)如(ru)何(he)在(zai)水環(huan)境(jing)和脂質(zhi)環(huan)境(jing)之間(jian)分離(li)。化合(he)物(wu)的(de)實際電(dian)離(li)狀(zhuang)(zhuang)態取決(jue)于局部環(huan)境(jing)的(de)pH值，雖然通常接近中(zhong)性(xing)（~7.4），但pH值范圍很廣。例如(ru)，在(zai)腸(chang)道內，pH值從(cong)1到8不等，而在(zai)配體結合(he)位(wei)點的(de)微(wei)環(huan)境(jing)中(zhong)，官能(neng)(neng)團的(de)pKa可能(neng)(neng)會受到兩個單位(wei)或(huo)更多單位(wei)的(de)干擾。因此，酸(suan)性(xing)和堿性(xing)行為的(de)意義并不是簡單的(de)電(dian)離(li)狀(zhuang)(zhuang)態研究(jiu)，它還必須包括(kuo)藥物(wu)發現過程中(zhong)遇到的(de)一系列生物(wu)制藥情況。

當代藥物

選(xuan)擇經過批準的(de)藥物數據(ju)集(ji)(ji)來代表當代治療分(fen)子。這個(ge)精(jing)心策(ce)劃的(de)數據(ju)集(ji)(ji)由美國(guo)、歐洲(zhou)和(he)亞(ya)洲(zhou)監(jian)管(guan)機構批準的(de)藥物組(zu)成，從制藥和(he)醫學(xue)的(de)角度(du)來看，可以被認為是具有國(guo)際意義(yi)的(de)。

在本研究中(zhong)(zhong)，我們對藥物(wu)數(shu)據集進行了過濾，保留了所有(you)含碳物(wu)質，并剔除了含有(you)重金(jin)屬、鹽類、混合(he)(he)(he)物(wu)、聚(ju)合(he)(he)(he)物(wu)以(yi)及(ji)分子量>1000的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)。預測了每(mei)個分子的(de)(de)(de)pKa值，并將化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)分為電(dian)(dian)荷狀態類別：始終電(dian)(dian)離（6.3%）、中(zhong)(zhong)性（20.2%）、單(dan)酸（14.2%）、二酸（3.5%）、單(dan)堿(jian)(jian)(jian)（27.8%）、二堿(jian)(jian)(jian)（10.1%）、簡(jian)單(dan)兩元化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)（含有(you)一種(zhong)酸和(he)一種(zhong)堿(jian)(jian)(jian)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)；9.5%）和(he)復雜化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)（8.4%；表1，圖(tu)1 a）。圖(tu)1b, c顯示(shi)了藥物(wu)數(shu)據集中(zhong)(zhong)單(dan)酸和(he)單(dan)堿(jian)(jian)(jian)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)pKa分布。

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圖1.a) 獲準用于人體（藥物）的小分子藥物的酸/堿類別細分。酸/堿類別包括始終離子化（pKa<0的酸、pKa>12的堿和帶永*久電荷的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)）、中(zhong)性(xing)(xing)(xing)(xing)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)、單酸物(wu)(wu)(wu)(wu)質、單堿(jian)(jian)物(wu)(wu)(wu)(wu)質、含(han)兩個(ge)(ge)(ge)酸性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)、含(han)兩個(ge)(ge)(ge)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)、簡(jian)單的(de)(de)(de)兩性(xing)(xing)(xing)(xing)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)（一(yi)個(ge)(ge)(ge)酸性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)和一(yi)個(ge)(ge)(ge)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)）以(yi)及(ji)其他酸性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)和堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)復雜組合(he)。含(han)有b)單個(ge)(ge)(ge)酸性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)和c)單個(ge)(ge)(ge)堿(jian)(jian)性(xing)(xing)(xing)(xing)基(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa分布。pKa值被劃(hua)分為單個(ge)(ge)(ge)對(dui)數單位范圍。直(zhi)方圖柱高表示為化(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)總量(liang)的(de)(de)(de)百(bai)分比。

最(zui)常見的(de)酸(suan)(suan)性(xing)(xing)基(ji)團是羧酸(suan)(suan)、雜環(huan)氮(dan)原子(zi)、羥肟酸(suan)(suan)、酚類和磺酰(xian)胺(an)(an)，共占(zhan)酸(suan)(suan)性(xing)(xing)基(ji)團的(de)93.5%。出(chu)現頻率較低的(de)酸(suan)(suan)是磷酸(suan)(suan)鹽、酰(xian)亞胺(an)(an)、硫酸(suan)(suan)鹽、碳酸(suan)(suan)、四(si)唑、氨基(ji)甲酸(suan)(suan)酯、醇、酸(suan)(suan)性(xing)(xing)酰(xian)胺(an)(an)、酸(suan)(suan)性(xing)(xing)苯(ben)(ben)胺(an)(an)、酰(xian)肼和硫醇。最(zui)常見的(de)堿性(xing)(xing)基(ji)團是脂(zhi)肪族(zu)胺(an)(an)、胍(gua)、脒、苯(ben)(ben)胺(an)(an)、堿性(xing)(xing)酰(xian)胺(an)(an)和雜環(huan)氮(dan)原子(zi)。

圖2和圖3顯示了屬于(yu)這(zhe)些類(lei)別的(de)(de)藥物實例。有(you)(you)趣的(de)(de)是，超(chao)過60%的(de)(de)藥物只有(you)(you)一個或沒有(you)(you)可電離的(de)(de)官(guan)(guan)(guan)能(neng)團。對含(han)(han)有(you)(you)一個堿性基團的(de)(de)化合物的(de)(de)pKa值(zhi)(zhi)(zhi)分(fen)(fen)布進行回顧后(hou)發(fa)現，pKa值(zhi)(zhi)(zhi)低于(yu)6.0的(de)(de)單一堿很(hen)少（圖1 c）。對于(yu)單一含(han)(han)酸(suan)物質(zhi)，pKa值(zhi)(zhi)(zhi)在5-8范圍(wei)內的(de)(de)酸(suan)性官(guan)(guan)(guan)能(neng)團非常少（圖1b）。這(zhe)與缺乏pKa值(zhi)(zhi)(zhi)在此范圍(wei)內的(de)(de)酸(suan)性官(guan)(guan)(guan)能(neng)團有(you)(you)關--兩種最常見(jian)的(de)(de)酸(suan)性官(guan)(guan)(guan)能(neng)團的(de)(de)典型pKa值(zhi)(zhi)(zhi)分(fen)(fen)別為：羧酸(suan)鹽3.5-5，酚7.5-10.5。

表(biao)1.

化學基因組學和篩選化合物(wu)數據

集(ji)中化合(he)物的(de)電荷狀態類別。

化學(xue)基因組學(xue)和(he)篩選化合物數據集

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WOMBAT數(shu)(shu)據庫包含了30多萬個化合物(wu)(wu)，其相(xiang)關的(de)靶標生物(wu)(wu)活性數(shu)(shu)據是(shi)從同(tong)行評議的(de)文獻中精心篩選出(chu)(chu)來的(de)。我們(men)對每組化合物(wu)(wu)進行了篩選，以選出(chu)(chu)在濃度(du)為1 mm或(huo)更低時具有活性的(de)化合物(wu)(wu)，并設定了截(jie)留分子量。在估算pKa值后，將化合物(wu)(wu)歸入電荷狀態類別。配(pei)體酸堿性質(zhi)的(de)化學基(ji)因組學分析以前(qian)沒有進行過(guo)。

ZINC數(shu)據(ju)(ju)庫是(shi)一個(ge)虛擬庫，包含了100多個(ge)供應(ying)(ying)商(shang)(shang)提供的(de)(de)(de)可購買(mai)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)學結構，其開發目的(de)(de)(de)是(shi)為(wei)了方便對(dui)接(jie)實驗。在本研究中(zhong)，我們采用了ZINC數(shu)據(ju)(ju)庫中(zhong)的(de)(de)(de)三(san)組(zu)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)來(lai)代表可用于生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)篩(shai)選的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。這(zhe)些(xie)數(shu)據(ju)(ju)集(ji)經過(guo)了ZINC數(shu)據(ju)(ju)的(de)(de)(de)預過(guo)濾(lv)，剔除了不適合藥物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)學的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。最(zui)大的(de)(de)(de)數(shu)據(ju)(ju)集(ji)來(lai)自(zi)包括主(zhu)要供應(ying)(ying)商(shang)(shang)的(de)(de)(de)660萬個(ge)市售(shou)篩(shai)選化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，被稱(cheng)為(wei) "Vendors-clean "集(ji)。這(zhe)些(xie)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)一個(ge)較小(xiao)的(de)(de)(de)子集(ji)主(zhu)要根據(ju)(ju)低分子量(liang)和親油(you)性進行篩(shai)選，被稱(cheng)為(wei) "Vendors-clean leads "集(ji)。最(zui)后，對(dui)天然產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)進行了評估，這(zhe)些(xie)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)被供應(ying)(ying)商(shang)(shang)自(zi)己(ji)歸類(lei)為(wei)天然產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或天然產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)衍(yan)生物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。

圖 ;2. 中性、始終電離、單一酸(suan)和二元酸(suan)類化合物(wu)示(shi)例

化學(xue)基因組數據(ju)集(ji)的酸堿特性

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表1總結了(le)藥(yao)物、化(hua)學基(ji)因組學和(he)(he)篩選化(hua)合物數(shu)(shu)據(ju)集的(de)電荷狀態類(lei)別。表2和(he)(he)表3提供了(le)含單(dan)酸和(he)(he)單(dan)堿(jian)化(hua)合物這兩類(lei)最大(da)化(hua)合物pKa分布(bu)的(de)詳細信息。在我們的(de)分析中(zhong)，最小的(de)數(shu)(shu)據(ju)集包(bao)含1000多種化(hua)合物，而大(da)多數(shu)(shu)數(shu)(shu)據(ju)集包(bao)含2000多種物質(zhi)。在本文中(zhong)，我們選擇了(le)四個化(hua)學基(ji)因組家族來對比其(qi)酸堿(jian)性質(zhi)的(de)差異。這些靶標是G蛋(dan)白(bai)偶(ou)聯受(shou)體(ti)(ti)（GPCRs；生物胺、核(he)苷酸和(he)(he)肽(tai)受(shou)體(ti)(ti)）、三個蛋(dan)白(bai)酶家族（天冬氨酰、半胱氨酸和(he)(he)絲氨酸）、激酶（酪氨酸和(he)(he)非(fei)酪氨酸）和(he)(he)離子(zi)通道（配體(ti)(ti)門控、電壓(ya)門控和(he)(he)其(qi)他種類(lei)）。

圖4 a顯(xian)示(shi)了三個GPCR家族(zu)的(de)電荷狀態(tai)類別。值得(de)注(zhu)意的(de)是，這些靶標主要(yao)識別含堿(jian)化(hua)合(he)物(wu)。GPCR生(sheng)物(wu)胺數據(ju)集包(bao)含20 712種(zhong)化(hua)合(he)物(wu)，其(qi)中(zhong)50%以上(shang)具有單(dan)一(yi)堿(jian)性(xing)(xing)基(ji)團，主要(yao)由脂肪族(zu)胺和堿(jian)性(xing)(xing)雜環氮原子組成。相(xiang)(xiang)比(bi)之(zhi)(zhi)下(xia)，同一(yi)數據(ju)集中(zhong)只有4種(zhong)化(hua)合(he)物(wu)含有單(dan)一(yi)酸(suan)(suan)性(xing)(xing)基(ji)團。天冬氨酸(suan)(suan)殘(can)基(ji)是識別相(xiang)(xiang)關（神(shen)經）遞質堿(jian)性(xing)(xing)氨基(ji)的(de)關鍵，因此堿(jian)性(xing)(xing)基(ji)團所占比(bi)例較高。相(xiang)(xiang)比(bi)之(zhi)(zhi)下(xia)，肽和核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)受(shou)體(ti)確(que)實能(neng)識別一(yi)些中(zhong)性(xing)(xing)和酸(suan)(suan)性(xing)(xing)化(hua)合(he)物(wu)。圖4b顯(xian)示(shi)了含單(dan)一(yi)堿(jian)基(ji)化(hua)合(he)物(wu)的(de)概況。值得(de)注(zhu)意的(de)是，核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)GPCR配(pei)體(ti)顯(xian)示(shi)出與(yu)肽和生(sheng)物(wu)胺GPCR配(pei)體(ti)截然不同的(de)特(te)性(xing)(xing)。

圖5顯示了蛋(dan)白酶實例的(de)概(gai)況，說(shuo)明了各類蛋(dan)白酶之(zhi)間的(de)細微差(cha)別。有趣的(de)是(shi)(shi)，絲氨酸蛋(dan)白酶中含(han)有大(da)量pKa值高于8.0的(de)堿(jian)性基(ji)團(tuan)的(de)化合(he)物。這(zhe)些堿(jian)性基(ji)團(tuan)（主要是(shi)(shi)脒基(ji)和堿(jian)性雜環氮(dan)原子）的(de)存在與功能基(ji)團(tuan)與蛋(dan)白質（如因子Xa）的(de)S1口袋相互作用(yong)的(de)需要相吻合(he)。

激酶類化(hua)合物(wu)以含有一個或兩個堿(jian)(jian)性(xing)基(ji)團(tuan)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)為主（54%）。圖6顯示，無論是堿(jian)(jian)性(xing)基(ji)團(tuan)還(huan)是酸性(xing)基(ji)團(tuan)，在生(sheng)理pH值(zhi)(zhi)(zhi)下完全電(dian)離的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)都很(hen)(hen)少（即(ji)pKa值(zhi)(zhi)(zhi)低于6.0的(de)(de)(de)酸和pKa值(zhi)(zhi)(zhi)高于9.0的(de)(de)(de)堿(jian)(jian)）。同樣，pH值(zhi)(zhi)(zhi)為7.4時(shi)帶電(dian)的(de)(de)(de)官能團(tuan)也(ye)很(hen)(hen)少，這與結合位點(dian)的(de)(de)(de)氫鍵要求(qiu)一致。

圖(tu) 3. 單堿基、二堿基、簡單兩性化合物和(he)復雜化合物類別中(zhong)的化合物示例

最后，我們比較(jiao)了配體(ti)門控、電壓(ya)(ya)門控和(he)其(qi)他離子通(tong)道(dao)（圖(tu)7）。這些化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)主(zhu)要是(shi)單(dan)堿基(ji)或二堿基(ji)，但31%的(de)(de)電壓(ya)(ya)門控通(tong)道(dao)配體(ti)是(shi)中(zhong)性(xing)的(de)(de)，23%的(de)(de) "其(qi)他 "類化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)是(shi)單(dan)酸（主(zhu)要是(shi)弱酸，如苯酚(fen)）。配體(ti)和(he)電壓(ya)(ya)門控通(tong)道(dao)中(zhong)pKa值高(gao)于(yu)7.0的(de)(de)堿性(xing)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)比例分別為55.3%和(he)64.4%，而 "其(qi)它 "離子通(tong)道(dao)中(zhong)僅有14.4%的(de)(de)單(dan)堿基(ji)在此(ci)范圍內。

化(hua)(hua)(hua)學(xue)基(ji)(ji)因組學(xue)旨在增加我們對(dui)小(xiao)型(xing)有機化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)如何與(yu)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)系(xi)統(tong)相(xiang)互(hu)作用(yong)(yong)和擾動生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)系(xi)統(tong)的(de)(de)(de)了(le)(le)解。如果能將(jiang)這些知識轉化(hua)(hua)(hua)為用(yong)(yong)于篩選目的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)定制化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)，那么(me)我們就能實(shi)現(xian)改進藥物(wu)(wu)(wu)(wu)發現(xian)方法(fa)的(de)(de)(de)目標(biao)。從上面的(de)(de)(de)分(fen)(fen)析可以(yi)(yi)清楚(chu)地看出，每(mei)一類配體都具有不(bu)同的(de)(de)(de)酸堿分(fen)(fen)布。圖8顯(xian)示了(le)(le)已知靶標(biao)家族的(de)(de)(de)23個化(hua)(hua)(hua)學(xue)基(ji)(ji)因組學(xue)數(shu)(shu)(shu)據(ju)集(ji)的(de)(de)(de)主成(cheng)分(fen)(fen)分(fen)(fen)析（PCA）圖，采用(yong)(yong)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)類別、兩性(xing)(xing)溶解物(wu)(wu)(wu)(wu)比例(li)和pKa分(fen)(fen)布數(shu)(shu)(shu)據(ju)作為輸入(ru)數(shu)(shu)(shu)據(ju)，揭示了(le)(le)靶標(biao)家族的(de)(de)(de)聚類。PCA的(de)(de)(de)載荷（附錄1，Supping Information）顯(xian)示，PC1與(yu)堿基(ji)(ji)pKa分(fen)(fen)布數(shu)(shu)(shu)據(ju)以(yi)(yi)及(ji)普通兩性(xing)(xing)離子(zi)和齊(qi)聚兩性(xing)(xing)離子(zi)的(de)(de)(de)比例(li)相(xiang)關。酸性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)位(wei)于圖譜的(de)(de)(de)上部區域(yu)。PC2與(yu)電荷狀態類別數(shu)(shu)(shu)據(ju)以(yi)(yi)及(ji)部分(fen)(fen)酸pKa分(fen)(fen)布數(shu)(shu)(shu)據(ju)相(xiang)關聯，堿性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)位(wei)于左下象限。酸或堿基(ji)(ji)團較少(shao)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)類別位(wei)于右下象限。

在(zai)(zai)該(gai)分(fen)析中，GPCR生物胺由于(yu)具有相似的單(dan)(dan)堿基pKa分(fen)布(bu)而(er)靠近轉(zhuan)運體(ti)(ti)（主要是(shi)單(dan)(dan)胺轉(zhuan)運體(ti)(ti)配(pei)(pei)體(ti)(ti)）。配(pei)(pei)體(ti)(ti)門(men)控離子(zi)(zi)通(tong)道和電壓門(men)控離子(zi)(zi)通(tong)道也聚(ju)集在(zai)(zai)一起。PDE和激酶配(pei)(pei)體(ti)(ti)通(tong)常模(mo)擬嘌呤，這(zhe)種分(fen)組反(fan)(fan)映了這(zhe)些化合物的雜環性質。GPCR前列腺素組、GPCR核(he)苷酸組、整合素組、金屬(shu)蛋(dan)白酶組和核(he)受體(ti)(ti)組與其他組分(fen)開，反(fan)(fan)映了特定功能基團的高比例(li)。例(li)如(ru)(ru)，金屬(shu)蛋(dan)白酶配(pei)(pei)體(ti)(ti)含(han)有可與活性金屬(shu)（如(ru)(ru)鋅(xin)）結合的特定官(guan)能團（最常見的是(shi)羥肟酸）。與此類似，GPCR前列腺素配(pei)(pei)體(ti)(ti)也以羧酸為主。

表2. 含(han)單一酸性(xing)官能團化合(he)物(wu)的pKa分布(bu)表

表3. 含單一堿(jian)性官能(neng)團化合物的pKa分布

圖 4. a）GPCR配體的化(hua)合物類型概覽

b）含有單一堿性官(guan)能團(tuan)的(de)化合物的(de)pKa分布(bu)

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圖 5. a) 蛋(dan)白酶配體的(de)電荷狀態類別概覽。含有b)單個(ge)酸(suan)性官能團和c)單個(ge)堿性官能團的(de)化合(he)物的(de)pKa分(fen)布圖

篩選化(hua)合物的酸(suan)堿性質

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目(mu)前的(de)(de)(de)(de)藥物發現在很大程度上依(yi)賴于篩(shai)選技術。在過去的(de)(de)(de)(de)十年中(zhong)，商業供(gong)應(ying)商提供(gong)了大量的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物，并對(dui)藥物和(he)先導(dao)化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)理(li)化(hua)性(xing)質進行了大量的(de)(de)(de)(de)分析(xi)(xi)，但是(shi)對(dui)篩(shai)選化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)酸堿性(xing)質的(de)(de)(de)(de)系(xi)統分析(xi)(xi)還沒有發表過。在本節中(zhong)，我們分析(xi)(xi)了ZINC數據庫中(zhong) "供(gong)應(ying)商-類藥物"、"供(gong)應(ying)商-清潔先導(dao)化(hua)合(he)(he)物 "和(he) "天然產物 "集(ji)的(de)(de)(de)(de)酸堿性(xing)質。

與藥(yao)(yao)物(wu)(wu)和(he)化(hua)(hua)學(xue)基(ji)因(yin)組學(xue)數(shu)據(ju)集一樣，我們(men)估算了(le)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)集（供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)-類(lei)(lei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)、供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)-清潔先導物(wu)(wu)和(he)天(tian)然(ran)產(chan)物(wu)(wu)）的(de)(de)(de)(de)(de)pKa值(zhi)，并將(jiang)其分(fen)為(wei)電荷態(tai)類(lei)(lei)別(bie)(bie)（表1-3）。圖9顯示(shi)了(le)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)集的(de)(de)(de)(de)(de)電荷狀態(tai)類(lei)(lei)別(bie)(bie)，并將(jiang)其與藥(yao)(yao)物(wu)(wu)數(shu)據(ju)集進行了(le)比(bi)(bi)較。最明顯的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)，與藥(yao)(yao)物(wu)(wu)相(xiang)比(bi)(bi)，所(suo)有(you)(you)(you)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)集的(de)(de)(de)(de)(de)中(zhong)性化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)比(bi)(bi)例更(geng)高，總是(shi)(shi)電離或(huo)可(ke)電離基(ji)團的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)更(geng)少。供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)-類(lei)(lei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)集和(he)供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)-清潔引(yin)(yin)線集彼此(ci)非常相(xiang)似，這是(shi)(shi)可(ke)以理(li)解(jie)的(de)(de)(de)(de)(de)，因(yin)為(wei)供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)-清潔引(yin)(yin)線是(shi)(shi)更(geng)大的(de)(de)(de)(de)(de)商(shang)(shang)(shang)用(yong)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)集的(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)子集。藥(yao)(yao)物(wu)(wu)數(shu)據(ju)集中(zhong)包含了(le)相(xiang)當一部分(fen)（6%）永(yong)久離子化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)，這些(xie)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)在(zai)(zai)供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)數(shu)據(ju)中(zhong)基(ji)本(ben)不存(cun)在(zai)(zai)，在(zai)(zai)天(tian)然(ran)產(chan)物(wu)(wu)數(shu)據(ju)集中(zhong)僅占1.4%。完全中(zhong)性化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)占所(suo)有(you)(you)(you)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)40%以上，但只占藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)20%。單酸類(lei)(lei)，特別(bie)(bie)是(shi)(shi)二(er)酸類(lei)(lei)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)在(zai)(zai)供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例較低(di)，盡管這些(xie)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)在(zai)(zai)天(tian)然(ran)產(chan)物(wu)(wu)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例相(xiang)當高。與此(ci)形成(cheng)鮮(xian)明對比(bi)(bi)的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)，單堿(jian)基(ji)在(zai)(zai)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例接近藥(yao)(yao)物(wu)(wu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)(bi)例，盡管天(tian)然(ran)產(chan)物(wu)(wu)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)單堿(jian)基(ji)比(bi)(bi)例略低(di)，而供(gong)應(ying)(ying)商(shang)(shang)(shang)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)單堿(jian)基(ji)比(bi)(bi)例略高。所(suo)有(you)(you)(you)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)集中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)二(er)堿(jian)基(ji)和(he)兩(liang)聚(ju)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)量僅為(wei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)三(san)分(fen)之二(er)。其余類(lei)(lei)別(bie)(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)復雜化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)約占藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)8%，但只占天(tian)然(ran)產(chan)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)4.1%和(he)篩(shai)(shai)(shai)選(xuan)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)1.5%。

為了(le)(le)進一(yi)步突出(chu)篩選化(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)和藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)組之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)差異(yi)，圖(tu)(tu)(tu)9b、c顯(xian)示了(le)(le)單(dan)酸(suan)和含單(dan)堿(jian)(jian)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)pKa分(fen)布（表2）。圖(tu)(tu)(tu)9b顯(xian)示，與藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)和天然產物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)相(xiang)比，篩選化(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)供(gong)(gong)(gong)應商(shang)有更多(duo)pKa值(zhi)高(gao)于(yu)6.0的(de)(de)(de)酸(suan)。在(zai)這(zhe)種情況下，只(zhi)有41%的(de)(de)(de)單(dan)酸(suan)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)pKa值(zhi)高(gao)于(yu)6.0，而(er)供(gong)(gong)(gong)應商(shang)數(shu)(shu)據(ju)集(ji)的(de)(de)(de)這(zhe)一(yi)比例(li)為82%。藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)和天然產物(wu)(wu)(wu)(wu)數(shu)(shu)據(ju)集(ji)中(zhong)(zhong)pKa值(zhi)在(zai)3-5之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)單(dan)酸(suan)所占(zhan)比例(li)相(xiang)當(dang)大，而(er)這(zhe)些單(dan)酸(suan)在(zai)供(gong)(gong)(gong)應商(shang)數(shu)(shu)據(ju)集(ji)中(zhong)(zhong)所占(zhan)比例(li)較小(xiao)。圖(tu)(tu)(tu)9 c顯(xian)示了(le)(le)當(dang)代藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)和篩選化(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)（表3）的(de)(de)(de)單(dan)一(yi)堿(jian)(jian)基pKa分(fen)布之(zhi)(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)主(zhu)要差異(yi)。供(gong)(gong)(gong)應商(shang)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)以(yi) pKa 值(zhi)低于(yu)5.0的(de)(de)(de)弱堿(jian)(jian)為主(zhu)，而(er)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)則有很大一(yi)部分(fen)pKa值(zhi)在(zai)7-10之(zhi)(zhi)間(jian)。天然產物(wu)(wu)(wu)(wu)集(ji)介(jie)于(yu)這(zhe)兩個集(ji)之(zhi)(zhi)間(jian)。

單純兩(liang)(liang)(liang)性溶解物(wu)(wu)約(yue)占藥物(wu)(wu)數據集(ji)的(de)(de)10%。兩(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)可定(ding)義為(wei)普(pu)(pu)通(tong)兩(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)（酸性官能團的(de)(de)pKa值(zhi)(zhi)高(gao)于堿性官能團）或齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)兩(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)（相反）。在(zai)(zai)普(pu)(pu)通(tong)兩(liang)(liang)(liang)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)中(zhong)，化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)中(zhong)性種類在(zai)(zai)等電點(dian)占主導(dao)地位，而在(zai)(zai)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)中(zhong)則(ze)存在(zai)(zai)雙電荷種類。表(biao)4列出(chu)了(le)藥物(wu)(wu)、化(hua)(hua)學基因組數據集(ji)和篩選化(hua)(hua)合物(wu)(wu)中(zhong)普(pu)(pu)通(tong)和齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)的(de)(de)比(bi)例。在(zai)(zai)藥物(wu)(wu)簡單兩(liang)(liang)(liang)性溶質(zhi)中(zhong)，齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)占了(le)近一半，但在(zai)(zai)篩選化(hua)(hua)合物(wu)(wu)中(zhong)發現95%以上(shang)的(de)(de)兩(liang)(liang)(liang)性溶質(zhi)為(wei)普(pu)(pu)通(tong)兩(liang)(liang)(liang)性溶質(zhi)（表(biao)4）。化(hua)(hua)學基因組數據集(ji)顯示，存在(zai)(zai)的(de)(de)兩(liang)(liang)(liang)性離(li)子數量以及普(pu)(pu)通(tong)兩(liang)(liang)(liang)性離(li)子和齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)的(de)(de)比(bi)例存在(zai)(zai)很大差異。最值(zhi)(zhi)得注意的(de)(de)是，30%以上(shang)的(de)(de)整合素的(de)(de)數據集(ji)是兩(liang)(liang)(liang)性溶質(zhi)，而且幾乎全部(bu)是齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)物(wu)(wu)。

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圖(tu) 6. a) 激酶(mei)配體的電荷狀態類別概覽。含(han)有(you)b)單(dan)個酸性官能團和(he)c)單(dan)個堿性官能團的化合物的pKa分布。

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圖(tu) 7. a) 離子通道配體(ti)的(de)電荷狀態類別概覽。含有b)單(dan)個酸性(xing)官能團和c)單(dan)個堿性(xing)官能團的(de)化合物的(de)pKa分(fen)布圖(tu)

該分析表明，藥(yao)物和篩(shai)選數據集(ji)的(de)酸堿構成(cheng)存(cun)在很大差異。我(wo)們(men)有理由相(xiang)信，這種差異主要(yao)是由篩(shai)選化(hua)合(he)物的(de)合(he)成(cheng)和供(gong)應過(guo)程造(zao)成(cheng)的(de)。供(gong)應商公(gong)司受制于化(hua)合(he)物的(de)合(he)成(cheng)可得性和成(cheng)本。因此，化(hua)合(he)物的(de)理化(hua)性質受到快速合(he)成(cheng)必要(yao)性的(de)強烈(lie)影響。一項對醫藥(yao)化(hua)學家(jia)的(de)研究發現，他們(men)傾向于制備可溶(rong)(rong)于有機溶(rong)(rong)劑(ji)的(de)中性分子，并在純化(hua)過(guo)程中容易從(cong)有機溶(rong)(rong)劑(ji)中結(jie)晶出(chu)來(lai)。

高通量方法鼓勵減少合成步驟（即避免化(hua)(hua)(hua)學(xue)反(fan)應性(xing)(xing)、可電離基團(tuan)的(de)保(bao)護和去保(bao)護）和易(yi)于(yu)純(chun)(chun)化(hua)(hua)(hua)的(de)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)（例(li)如，眾所周知(zhi)，在(zai)硅膠柱上難以純(chun)(chun)化(hua)(hua)(hua)的(de)齊聚物(wu)(wu)(wu)）。包括(kuo)穩定性(xing)(xing)在(zai)內(nei)的(de)其他因(yin)(yin)素可能會(hui)減少某些(xie)官能團(tuan)的(de)數量；例(li)如，胺(an)類化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)在(zai)儲存過程中(zhong)容易(yi)氧化(hua)(hua)(hua)。考(kao)慮到(dao)這些(xie)因(yin)(yin)素，可以理解(jie)的(de)是，篩選化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(a)中(zhong)性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)較(jiao)(jiao)多(duo)，(b)普通兩性(xing)(xing)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)較(jiao)(jiao)多(duo)，(c)pKa<7的(de)酸較(jiao)(jiao)少，(d)pKa>7的(de)堿較(jiao)(jiao)少。一些(xie)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)供應商最近提供的(de)產品開(kai)始包含更多(duo)種類的(de)藥物(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)學(xue)家(jia)友好(hao)型物(wu)(wu)(wu)質(zhi)，同時還出(chu)現了基于(yu)靶標的(de)產品系列。

天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)歷來(lai)是藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)線(xian)索的(de)(de)(de)(de)重要來(lai)源，通常被認為(wei)比(bi)純合(he)(he)(he)成篩選(xuan)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)更(geng)像藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。一(yi)組(zu)天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)性(xing)(xing)(xing)質與(yu)(yu)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)相似，但(dan)它(ta)們(men)具(ju)有(you)更(geng)多的(de)(de)(de)(de)可(ke)旋(xuan)轉(zhuan)鍵、立體(ti)中心和(he)更(geng)高(gao)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)子量(liang)。盡管天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)能(neng)帶來(lai)任何優勢(shi)，但(dan)由于處(chu)理(li)這(zhe)些化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)復(fu)(fu)雜(za)性(xing)(xing)(xing)，制藥(yao)行(xing)業已普遍減少在篩選(xuan)中使用天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。在我(wo)們(men)的(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)析中，我(wo)們(men)發現天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)明(ming)顯(xian)不同于其(qi)他篩選(xuan)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，它(ta)們(men)具(ju)有(you)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)某些特(te)征(zheng)。盡管ZINC天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)集含有(you)大(da)量(liang)的(de)(de)(de)(de)中性(xing)(xing)(xing)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，但(dan)與(yu)(yu)篩選(xuan)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)相比(bi)，它(ta)還包括(kuo)更(geng)高(gao)比(bi)例的(de)(de)(de)(de)復(fu)(fu)雜(za)可(ke)電離(li)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)（始(shi)終電離(li)、簡單和(he)復(fu)(fu)雜(za)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)）以(yi)及更(geng)多的(de)(de)(de)(de)齊聚物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。與(yu)(yu)篩選(xuan)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)相比(bi)，單酸和(he)單堿(jian)的(de)(de)(de)(de)pKa分(fen)(fen)布更(geng)接近于藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。總的(de)(de)(de)(de)來(lai)說，天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)數據(ju)集不能(neng)被認為(wei)與(yu)(yu)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)特(te)征(zheng)非(fei)常吻(wen)合(he)(he)(he)，但(dan)它(ta)確實包含了藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)pKa分(fen)(fen)布的(de)(de)(de)(de)一(yi)些特(te)征(zheng)。該(gai)分(fen)(fen)析也可(ke)與(yu)(yu)Feher和(he)Schmidt產(chan)(chan)(chan)(chan)生的(de)(de)(de)(de)數據(ju)一(yi)起使用，Feher和(he)Schmidt研究(jiu)了藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、天(tian)(tian)然(ran)(ran)產(chan)(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)和(he)組(zu)合(he)(he)(he)化(hua)學化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)各種理(li)化(hua)性(xing)(xing)(xing)質。

圖 8. 化學(xue)基因組學(xue)數據集(ji)的(de)(de)(de)(de)主(zhu)成(cheng)分(fen)（PC）1 和(he) 2 的(de)(de)(de)(de)得(de)分(fen)圖。主(zhu)成(cheng)分(fen)的(de)(de)(de)(de)載荷(he)見 "輔助(zhu)信息"。PC1 和(he) PC2 分(fen)別(bie)與堿和(he)酸(suan)的(de)(de)(de)(de) pKa 值相(xiang)關。酸(suan)性(xing)基團比(bi)例較(jiao)高的(de)(de)(de)(de)數據集(ji)一般位于圖譜(pu)的(de)(de)(de)(de)右(you)上方(fang)(fang)，而堿性(xing)化合(he)物占多數的(de)(de)(de)(de)數據集(ji)則位于圖譜(pu)的(de)(de)(de)(de)左下方(fang)(fang)。

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圖 9. a) 藥物(wu)(wu)、化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)供應商(shang)（Vendors-clean、供應商(shang)-清(qing)潔線索(suo)）和天然(ran)產品數(shu)據(ju)集(ji)之間電荷態類別(bie)的(de)差異對比。b) 含(han)有單一(yi)酸性或單一(yi)堿性官能(neng)團(tuan)的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de) pKa 分布(bu)：藥物(wu)(wu)、化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)供應商(shang)（Vendors-clean、供應商(shang)-清(qing)潔線索(suo)）和天然(ran)產物(wu)(wu)數(shu)據(ju)集(ji)。

表(biao) 4. 存在于(yu)藥(yao)物、化學(xue)基因組和篩選數據集(ji)中的(de)普(pu)通和齊聚(ju)物兩(liang)性溶質的(de)比例(li)

表5. 化學(xue)基因組學(xue)數據集(ji)和篩選化合物(wu)庫(ku)中存(cun)在的酸性官能團

表6. 化學(xue)基因組學(xue)數據(ju)集和篩選化合物(wu)庫中存在的基本官能團

功(gong)能集團

哪些官能團(tuan)對(dui)(dui)藥物和篩(shai)選化合物的(de)酸堿(jian)性質負責？表5和表6顯(xian)示了(le)對(dui)(dui)藥物、化學基(ji)因組和篩(shai)選數據集的(de)分析。表5和表6顯(xian)示，對(dui)(dui)于藥物來(lai)說(shuo)，最(zui)(zui)主(zhu)要的(de)酸性基(ji)團(tuan)是羧酸（17%）、酚類（8%）、雜(za)環(huan)（4%）和磺胺（3%），而最(zui)(zui)重要的(de)堿(jian)是脂(zhi)肪(fang)胺（29%）、雜(za)環(huan)胺（28%）和苯胺（5%）。

化學(xue)基(ji)因組數據(ju)集(ji)(ji)揭示了(le)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)堿特(te)性的(de)(de)(de)巨大多樣性，反(fan)映(ying)了(le)結(jie)(jie)合位點(dian)對配體酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)堿特(te)性的(de)(de)(de)影(ying)響。例如，整合素(su)和(he)GPCR類原(yuan)生質集(ji)(ji)之間具有極高比例的(de)(de)(de)羧(suo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；GPCR核苷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)激(ji)酶(mei)(mei)非酪氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)集(ji)(ji)具有高比例的(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性雜環氮原(yuan)子，而(er)且引人(ren)注目的(de)(de)(de)是，金屬蛋白酶(mei)(mei)集(ji)(ji)一(yi)半以上含有羥肟(wo)(wo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)（表1）。最后(hou)，核受體數據(ju)集(ji)(ji)顯示酚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)比例較高，而(er)酚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)在(zai)(zai)很大程度上是雌激(ji)素(su)配體。在(zai)(zai)所有這些情況中(zhong)，特(te)定(ding)官(guan)能團的(de)(de)(de)高比例可(ke)以通過考慮其大分子結(jie)(jie)合位點(dian)的(de)(de)(de)性質來合理解釋。例如，金屬蛋白酶(mei)(mei)組中(zhong)羥肟(wo)(wo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)高比例與該基(ji)團需要與酶(mei)(mei)內的(de)(de)(de)鋅原(yuan)子結(jie)(jie)合有關。值得注意的(de)(de)(de)是，相對于(yu)藥物數據(ju)集(ji)(ji)，供(gong)應(ying)商篩選集(ji)(ji)合中(zhong)的(de)(de)(de)羧(suo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)酚類都(dou)很缺(que)乏，分別(bie)只有~3%和(he)2%。

對堿(jian)(jian)(jian)性(xing)基(ji)(ji)團的(de)分(fen)析(xi)也(ye)提供了配(pei)(pei)(pei)(pei)體(ti)與其結合位點之(zhi)間的(de)類似聯系。整合素配(pei)(pei)(pei)(pei)體(ti)具(ju)有(you)(you)(you)較高(gao)比(bi)例的(de)堿(jian)(jian)(jian)性(xing)脒基(ji)(ji)和(he)(he)(he)胍基(ji)(ji)（表6）。絲(si)氨(an)酸蛋(dan)白酶數(shu)據集偏愛脒基(ji)(ji)，而(er)半胱氨(an)酸蛋(dan)白酶數(shu)據集富含苯(ben)胺基(ji)(ji)。酪氨(an)酸激酶配(pei)(pei)(pei)(pei)體(ti)含有(you)(you)(you)大量堿(jian)(jian)(jian)性(xing)雜環氮原子(zi)。有(you)(you)(you)幾(ji)類配(pei)(pei)(pei)(pei)體(ti)含有(you)(you)(you)較高(gao)比(bi)例的(de)脂(zhi)肪(fang)胺：GPCR胺、GPCR肽、GPCR A類其它和(he)(he)(he)轉(zhuan)運體(ti)。在(zai)(zai)后一(yi)種情況下，這(zhe)些大分(fen)子(zi)的(de)天然(ran)配(pei)(pei)(pei)(pei)體(ti)的(de)基(ji)(ji)團與化學基(ji)(ji)因組(zu)中(zhong)的(de)脂(zhi)肪(fang)胺之(zhi)間存在(zai)(zai)著明顯(xian)的(de)聯系。在(zai)(zai)藥物組(zu)和(he)(he)(he)篩選組(zu)中(zhong)，含有(you)(you)(you)脂(zhi)肪(fang)族胺的(de)化合物比(bi)例再(zai)次(ci)出現明顯(xian)差(cha)異，分(fen)別(bie)為29%和(he)(he)(he)2%。

結果與討論

生(sheng)物(wu)活(huo)性(xing)化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)電離狀態(tai)強烈影響(xiang)其(qi)在生(sheng)物(wu)系(xi)(xi)統中(zhong)的(de)(de)(de)行(xing)為--該(gai)化合(he)物(wu)如何與目標結(jie)合(he)位(wei)點相互作(zuo)用，或(huo)如何在水環(huan)境和脂質環(huan)境之間(jian)分(fen)離。化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)實際電離狀態(tai)取決于局部環(huan)境的(de)(de)(de)pH值，雖然通常接近中(zhong)性(xing)（~7.4），但pH值范圍很廣。例如，在腸道內(nei)，pH值從1到(dao)(dao)8不(bu)等，而在配體(ti)結(jie)合(he)位(wei)點的(de)(de)(de)微環(huan)境中(zhong)，官能團的(de)(de)(de)pKa可能會受到(dao)(dao)兩個單位(wei)或(huo)更多(duo)單位(wei)的(de)(de)(de)干擾。因此(ci)，酸性(xing)和堿性(xing)行(xing)為的(de)(de)(de)意義并不(bu)是簡單的(de)(de)(de)電離狀態(tai)研究，它還必須包括藥物(wu)發現(xian)過程中(zhong)遇到(dao)(dao)的(de)(de)(de)一系(xi)(xi)列生(sheng)物(wu)制(zhi)藥情況。

結論

藥物的(de)(de)酸(suan)性(xing)和堿性(xing)基團(tuan)是大(da)部分藥物/受體相互作用的(de)(de)主要(yao)識別元素。在(zai)化學基因組類別中觀察到的(de)(de)特定酸(suan)性(xing)和堿性(xing)官能(neng)團(tuan)的(de)(de)聚集就證明了這一點，例(li)如在(zai)GPCR類前列腺素配體中羧酸(suan)基團(tuan)占優勢。

配(pei)體與其(qi)結合(he)位點之(zhi)間的(de)(de)酸(suan)堿互補性在很大程度上決定(ding)了(le)藥(yao)物(wu)設計者所期望(wang)的(de)(de)親(qin)和(he)(he)力。配(pei)體的(de)(de)酸(suan)堿性質(zhi)也是親(qin)脂性的(de)(de)基(ji)本決定(ding)因(yin)素(su)(su)，親(qin)脂性對生物(wu)制(zhi)(zhi)藥(yao)性質(zhi)（ADMET）和(he)(he)非(fei)靶標(biao)活性都有很大影(ying)響。藥(yao)物(wu)設計者還需要(yao)注意強離(li)子化(hua)化(hua)合(he)物(wu)可(ke)能會導致以下開(kai)發問題(ti)：吸收和(he)(he)分(fen)布不良、血(xue)漿蛋白結合(he)力過(guo)高、hERG通道親(qin)和(he)(he)力明顯、磷脂中毒和(he)(he)制(zhi)(zhi)劑前景不佳。酸(suan)/堿特性也深深影(ying)響著制(zhi)(zhi)劑考慮因(yin)素(su)(su)和(he)(he)化(hua)學穩定(ding)性。因(yin)此，在藥(yao)物(wu)發現領域進一(yi)步了(le)解電(dian)荷狀(zhuang)態和(he)(he)pKa值有可(ke)能提(ti)高效率。

本(ben)研究(jiu)的(de)(de)(de)(de)主(zhu)要重(zhong)點(dian)是(shi)比(bi)較藥(yao)物(wu)、化學(xue)基因(yin)組(zu)學(xue)數(shu)據(ju)集和(he)篩選(xuan)化合物(wu)的(de)(de)(de)(de)酸堿(jian)(jian)特征。具體(ti)來說，我們(men)詳(xiang)細描述了(le)電荷狀態(tai)類別、單(dan)酸和(he)單(dan)堿(jian)(jian)化合物(wu)的(de)(de)(de)(de)pKa分布、普通和(he)齊聚物(wu)的(de)(de)(de)(de)比(bi)例，并確定了(le)每個數(shu)據(ju)集的(de)(de)(de)(de)可(ke)電離官能團。我們(men)發(fa)現(xian)(xian)藥(yao)物(wu)和(he)篩選(xuan)化合物(wu)的(de)(de)(de)(de)特征存在(zai)差異，例如，在(zai)篩選(xuan)化合物(wu)集中(zhong)pKa值高于7.0的(de)(de)(de)(de)堿(jian)(jian)性化合物(wu)很少。此外，中(zhong)性化合物(wu)在(zai)篩選(xuan)化合物(wu)集中(zhong)占主(zhu)導地位，其數(shu)量是(shi)藥(yao)物(wu)數(shu)據(ju)集的(de)(de)(de)(de)兩倍。由于藥(yao)物(wu)發(fa)現(xian)(xian)是(shi)以靶點(dian)為導向的(de)(de)(de)(de)，我們(men)還研究(jiu)了(le)23個化學(xue)基因(yin)組(zu)學(xue)數(shu)據(ju)集，以提供這些蛋白質家族的(de)(de)(de)(de)酸堿(jian)(jian)概(gai)況。這些數(shu)據(ju)集顯示了(le)酸/堿(jian)(jian)譜的(de)(de)(de)(de)巨大多樣性，反映了(le)其結合位點(dian)的(de)(de)(de)(de)要求。這項工(gong)作(zuo)是(shi)在(zai)我們(men)以前研究(jiu)藥(yao)物(wu)pKa譜的(de)(de)(de)(de)基礎上進行的(de)(de)(de)(de)。

鑒于酸(suan)堿性(xing)質(zhi)對藥(yao)物(wu)(wu)行為的(de)(de)(de)(de)(de)(de)深(shen)刻影(ying)(ying)響，在(zai)藥(yao)物(wu)(wu)發(fa)現過(guo)程(cheng)中(zhong)考(kao)慮(lv)電荷狀態和pKa值具有深(shen)遠(yuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)意義。特別(bie)是，篩選(xuan)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)擇非常重要(yao)，因為它們的(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)擇會(hui)影(ying)(ying)響命(ming)中(zhong)率效率和后續(xu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)優化(hua)(hua)過(guo)程(cheng)。在(zai)選(xuan)擇化(hua)(hua)合物(wu)(wu)之(zhi)前對其進行過(guo)濾的(de)(de)(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是避免將不適合測試或(huo)進一步化(hua)(hua)學處理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分子(zi)納(na)入其中(zhong)。化(hua)(hua)合物(wu)(wu)篩選(xuan)通常考(kao)慮(lv)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)理(li)化(hua)(hua)性(xing)質(zhi)、結構多樣性(xing)、毒性(xing)或(huo)其他不受(shou)歡迎(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)官能團。盡管人們意識到要(yao)平衡酸(suan)堿的(de)(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)例，但(dan)在(zai)篩選(xuan)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)時對pKa分布的(de)(de)(de)(de)(de)(de)考(kao)慮(lv)卻較少關注。例如，阿(a)斯利康公司用于基于片段(duan)篩選(xuan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩個文(wen)(wen)庫。這兩個文(wen)(wen)庫被(bei)選(xuan)擇為包含(han)1:1:4的(de)(de)(de)(de)(de)(de)陽離(li)(li)子(zi)/陰(yin)離(li)(li)子(zi)/中(zhong)性(xing)比(bi)例，以中(zhong)性(xing)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)為主。在(zai)pH值為7.0的(de)(de)(de)(de)(de)(de)條件下，我們的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)數據集的(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)性(xing)定義為pKa低(di)于7.0，堿性(xing)定義為pKa高(gao)于7.0，結果陽離(li)(li)子(zi)/陰(yin)離(li)(li)子(zi)/中(zhong)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)例為2:1:2.5。

我們認(ren)為(wei)在篩(shai)選(xuan)化(hua)(hua)合(he)物(wu)時需(xu)(xu)要(yao)考慮pKa分布(bu)以(yi)(yi)及(ji)酸性和堿(jian)性官能團的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多樣性。如果不注意這(zhe)一(yi)點，那么(me)化(hua)(hua)合(he)物(wu)將反(fan)映供應(ying)商數(shu)據庫的(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸堿(jian)特(te)(te)征(zheng)，并將明顯偏離(li)藥物(wu)特(te)(te)征(zheng)，或者更重要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，偏離(li)特(te)(te)定化(hua)(hua)學基因組(zu)家族(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)般需(xu)(xu)求(qiu)。可以(yi)(yi)說，通(tong)過模仿已(yi)知藥物(wu)和靶(ba)點的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)征(zheng)，發現將偏向于(yu)以(yi)(yi)前(qian)探(tan)索過的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學生物(wu)學。然而，通(tong)過在篩(shai)選(xuan)方(fang)案中加入特(te)(te)定的(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸/堿(jian)信(xin)息，而不是(shi)僅(jin)僅(jin)使(shi)用簡(jian)單的(de)(de)(de)(de)(de)(de)性質篩(shai)選(xuan)，有可能選(xuan)擇出成功(gong)(gong)概率更大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)，從而提高化(hua)(hua)學基因組(zu)初篩(shai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)成功(gong)(gong)率。

我們進行這項(xiang)研究(jiu)的(de)(de)主要目(mu)的(de)(de)是提供信(xin)息，擴(kuo)大藥物(wu)(wu)設計者考慮的(de)(de)理化(hua)性(xing)質的(de)(de)廣(guang)度。我們認為(wei)這將有(you)助于篩選出高質量的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)，并突出酸堿性(xing)質在藥物(wu)(wu)開發中(zhong)的(de)(de)普遍影響。

而對于生物活性物質以及設計出的新藥的pKa，在數據庫中不能找到類似數據的情況下，需要我們對它們的pKa進行準確的測量來評估其在生物體內的ADMET。基于這個目的下，銳拓重磅打造，歷時24個月研制的NCE P3 能完美解決這一問題。

物化參數分析儀

NCE P3

點擊視頻(pin)了解(jie)

通過(guo)對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)進行酸堿(jian)滴(di)(di)定(ding)，對(dui)滴(di)(di)定(ding)過(guo)程中(zhong)溶(rong)液(ye)pH以及光譜(pu)的(de)(de)(de)(de)變(bian)化(hua)進行檢測(ce)(ce)確(que)(que)定(ding)滴(di)(di)定(ding)終(zhong)點(dian)，在(zai)(zai)(zai)計算機模型(xing)的(de)(de)(de)(de)輔助(zhu)計算下得到樣品(pin)的(de)(de)(de)(de)pKa,利(li)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)酸堿(jian)性質確(que)(que)定(ding)pKa的(de)(de)(de)(de)大小，能(neng)保證測(ce)(ce)量結果的(de)(de)(de)(de)準(zhun)確(que)(que)性，因(yin)(yin)為在(zai)(zai)(zai)利(li)用(yong)計算機預(yu)測(ce)(ce)pKa時，對(dui)于新型(xing)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)基團(tuan)以及基團(tuan)間的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互影(ying)(ying)響(xiang)不(bu)能(neng)進行全(quan)面考慮，并且在(zai)(zai)(zai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)后，體(ti)內pH值(zhi)的(de)(de)(de)(de)變(bian)化(hua)會影(ying)(ying)響(xiang)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)pKa。這對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)pKa預(yu)測(ce)(ce)帶來一定(ding)誤差，影(ying)(ying)響(xiang)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)后期開發。因(yin)(yin)此利(li)用(yong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)酸堿(jian)滴(di)(di)定(ding)，以酸堿(jian)滴(di)(di)定(ding)結果得到真實(shi)的(de)(de)(de)(de)pKa結果,并且在(zai)(zai)(zai)滴(di)(di)定(ding)過(guo)程中(zhong)，我(wo)們可以改變(bian)溶(rong)劑PH來模仿藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)進入體(ti)內后的(de)(de)(de)(de)不(bu)同(tong)pH值(zhi)的(de)(de)(de)(de)環境(jing)，這能(neng)更好反映(ying)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)實(shi)際(ji)理(li)化(hua)情況。為此NCE P3能(neng)預(yu)先設計不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)pH環境(jing)，更好的(de)(de)(de)(de)準(zhun)確(que)(que)檢測(ce)(ce)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)pKa,這能(neng)很好的(de)(de)(de)(de)滿足對(dui)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)pKa的(de)(de)(de)(de)檢測(ce)(ce)，準(zhun)確(que)(que)預(yu)測(ce)(ce)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)在(zai)(zai)(zai)體(ti)內的(de)(de)(de)(de)理(li)化(hua)性質。